A Síndrome de Alagille não é uma doença silenciosa. Causadora de um prurido (coceira) intenso e debilitante, problemas hepáticos e cardíacos, e que em casos extremos pode ser fatal, seus pacientes ganharam um aliado que pode mudar sua história no Brasil. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) acaba de aprovar o uso do maralixibate para o tratamento da doença, um medicamento que, segundo estudo realizado em mais de 20 países durante seis anos, foi capaz de melhorar a sobrevida livre de eventos (reduzir eventos clínicos) em pacientes com síndrome de Alagille.
“Até então, nós tínhamos apenas tratamentos paliativos e agora existe um direcionado para Síndrome de Alagille que pode trazer uma sobrevida livre de transplante e melhorar o principal sintoma da doença”, diz a gastroenterologista e hepatologista pediátrica, Natascha Sandy, diretora da Sociedade Latino Americana de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátricas.
A Síndrome de Alagille é uma doença genética considerada rara. A enfermidade é resultado de uma mutação no gene JAG1 ou, menos frequentemente, no NOTCH2, que estão envolvidos no desenvolvimento embrionário de diferentes tecidos. Ela pode ser herdada ou, em muitos casos, corresponder a uma mutação adquirida.
O sintoma mais debilitante da Síndrome de Alagille é, sem dúvida, o prurido intenso, causado pelo acúmulo de sais biliares na pele devido à falha na drenagem biliar. Este sintoma pode levar a distúrbios do sono, dificuldades de concentração, lesões na pele por coceira excessiva e impactar a saúde mental dos pacientes e cuidadores. “O prurido impacta no desempenho escolar, são crianças que, além de não conseguirem acompanhar o mesmo ritmo de todos, sofrem com bullying, impacta na qualidade do sono do paciente e da família, enfim, é um sintoma grave”, explica Maria Teresa Guiotti, gastroenterologista e hepatologista pediátrica do Departamento de Hepatologia Pediátrica do Instituto da Criança e do Adolescente do Hospital das Clínicas – FMUSP.
Outros sinais também costumam surgir na infância, incluindo icterícia (pele amarelada) prolongada, dificuldades no crescimento e problemas cardíacos. A persistência da icterícia neonatal é o sinal de alerta para a possibilidade da síndrome. Além da coceira, ela pode estar acompanhada de problemas cardíacos congênitos, características triangulares na face (com testa larga e proeminente, olhos profundos e queixo pequeno) e o aparecimento de xantomas, que são depósitos de gordura na pele, nódulos de gordura que se desenvolvem nos joelhos e cotovelos, geralmente amarelos.
“Nós percebemos que ele estava sempre com a pele amarelada e com dificuldade de ganho de peso, esses eram os sinais apresentados no início. Quando soubemos do diagnóstico, ele tinha cinco meses, quando começou a apresentar muita coceira. E, nesse calor de Brasília, éramos obrigados a deixá-lo com calça para não se machucar quando se coçava”, conta a analista financeira, Érica Martins Ferraz, mãe do pequeno Marcelo, que convive há dois anos com a doença.
Identificar a Síndrome de Alagille pode ser um processo complexo e demorado, muitas vezes confundido com outras doenças hepáticas infantis. Além disso, existem casos em que os pacientes são assintomáticos, o que dificulta ainda mais o diagnóstico. É uma síndrome que pode acometer diferentes órgãos e sistemas, mas não obrigatoriamente o paciente tem todos acometidos. Sendo assim, a manifestação clínica varia muito conforme o que está cometido e a gravidade desse acometimento.
“É importante entendermos que a doença é uma consequência da não saída do fluxo biliar do fígado, o pouco que sai, volta, causando uma inflamação grave no órgão, levando à cirrose e à necessidade de transplante. Então, um medicamento que interrompe esse ciclo e que tira o paciente dessa fila, dando à criança uma expectativa de vida de mais 30 ou 40 anos é um avanço importantíssimo”, diz Sandra Vieira, patologista pediátrica, e coordenadora do Programa de Transplante Hepático Infantil do Hospital das Clínicas de Porto Alegre.
Uma nova abordagem de estudo
Como os estudos controlados por placebo de longo prazo muitas vezes não são viáveis ou éticos em crianças com doenças raras, uma nova abordagem foi adotada no caso da síndrome de Alagille, em um estudo que comparou os resultados de seis anos dos ensaios clínicos do medicamento maralixibate com uma corte de história natural da doença (grupo de pacientes não tratados) do estudo da Global ALagille Alliance (GALA).
Este estudo, publicado pela revista científica Hepatology em 2024, teve a participação de médicos e pacientes brasileiros, e trouxe dados de 84 crianças diagnosticadas com a síndrome de Alagille e que foram tratadas com o maralixibate. O estudo comparou os resultados de seis anos de ensaios clínicos com o medicamento com dados de 469 pacientes (de 29 países e 67 centros) não tratados.
Ao longo do estudo, foi observado que a sobrevida livre de eventos nas crianças que receberam o maralixibate foi significativamente melhor. Estes dados são os primeiros a demonstrar que, em um período de seis anos, houve benefício de sobrevida em pacientes com a Síndrome de Alagille usando uma terapia intervencionista farmacológica, sugerindo que maralixibate pode atrasar ou evitar a necessidade de transplante hepático.
Outra novidade do estudo é que ele avaliou especificamente o efeito do tratamento com maralixibate em resultados hepáticos clinicamente importantes (manifestações de hipertensão portal, transplante de fígado e morte), diferenciando-o de estudos publicados anteriormente, que se concentraram apenas em prurido e desfechos bioquímicos.